Позинуб (внепанниб) 400 мг таб №30

діюча речовина: пазопаніб;

1 таблетка містить 200 мг або 400 мг пазопанібу, що еквівалентно пазопанібу гідрохлориду 216,7 мг або 433,4 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна (Е 460), натрію крохмальгліколят (тип А), повідон (Е 1201), магнію стеарат (Е 470b);

оболонка: гіпромелоза (E464), титану діоксид (Е 171), макрогол 400 (E 1521), заліза оксид червоний (Е 172)*, полісорбат 80 (Е 433).

*Не міститься у дозуванні 400 мг.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 200 мг: капсулоподібні рожеві таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «200» з одного боку;

таблетки по 400 мг: капсулоподібні білі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «400» з одного боку.

Антинеопластичні засоби, інгібітори протеїнкінази, інші інгібітори протеїнкінази. Код АТХ L01E X03.

Фармакодинаміка.

Пазопаніб-Віста є засобом для перорального застосування, потужним багатомішеневим інгібітором тирозинкінази (ІТК) рецепторів фактора росту ендотелію судин [Vascular Endothelial Growth Factor Receptors, VEGFR] 1, 2 і 3, рецепторів тромбоцитарного фактора росту [Platelet-Derived Growth Factor Receptors, PDGFR] α і β та рецептора фактора стовбурових клітин (c-KIT), для яких IC50 становить 10, 30, 47, 71, 84 та 74 нмоль/мл відповідно. Під час доклінічних експериментальних досліджень пазопаніб дозозалежно інгібував лігандіндуковане автофосфорилювання рецепторів VEGFR-2, c-Kit та PDGFR-β у клітинах. Під час досліджень in vivo пазопаніб інгібував VEGF-індуковане VEGFR-2-фосфорилювання в легенях тварин, ангіогенез у тварин у різних експериментальних моделях та ріст множинних ксенотрансплантатів пухлини людини у тварин.

Фармакогеноміка.

У фармакогенетичному метааналізі даних 31 клінічного дослідження пазопанібу, який призначили як монотерапію або сумісно з іншими лікарськими засобами, у 19 % пацієнтів з алелем HLA-B*57:01 та у 10 % пацієнтів без нього спостерігали рівень аланінамінотрансферази (АЛТ), у 5 разів вищий за верхню межу норми (ВМН) (3 ступінь), 133 з 2235 пацієнтів вказаних вище клінічних досліджень мали алель HLA-B*57:01 (див. розділ «Особливості застосування»).

Фармакокінетика.

Абсорбція. Після перорального прийому разової дози пазопанібу 800 мг пацієнтами з солідними пухлинами Cmax приблизно 19 ± 13 мкг/мл в плазмі крові досягається в середньому через 3,5 години (діапазон: 1,0–11,9 години), а значення AUC(0–∞) становить приблизно 650 ± 500 мкг×год/мл. Щоденний прийом пазопанібу зумовлює зростання AUC(0–T) в 1,23–4 рази. При збільшенні дози пазопанібу понад 800 мг відповідне зростання AUC та Cmax відсутнє. Системне всмоктування пазопанібу зростає, якщо він приймається разом з їжею. Застосування пазопанібу разом із їжею з високим або низьким вмістом жирів зумовлює збільшення його AUC та Cmax приблизно в 2 рази. Тому пазопаніб потрібно призначати принаймні за 1 годину до прийому їжі або через 2 години після нього (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Застосування однієї подрібненої таблетки пазопанібу 400 мг збільшувало AUC(0–72) на 46 % та Cmax приблизно в 2 рази і зменшувало tmax приблизно на 2 години порівняно з прийомом цілої таблетки пазопанібу. Ці дані свідчать про те, що біодоступність пазопанібу та рівень його абсорбції при пероральному прийомі зростають після застосування подрібненої таблетки порівняно з прийомом цілої таблетки пазопанібу. У зв’язку з цим, з огляду на можливе збільшення всмоктування пазопанібу, таблетки не потрібно подрібнювати (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл. Зв’язування пазопанібу з білками плазми крові у людини in vivo становило понад 99 % незалежно від концентрації пазопанібу в крові в межах діапазону концентрацій 10‑100 мкг/мл. Дослідження in vitro показали, що пазопаніб є субстратом для глікопротеїну P (P-gp) та білка резистентності раку молочної залози [Breast Cancer Resistance Protein, BCRP]. Метаболізм. Результати досліджень in vitro продемонстрували, що метаболізм пазопанібу опосередкований переважно CYP3A4 за незначною участю CYP1A2 та CYP2C8. Елімінація. Пазопаніб виводиться з організму повільно, з середнім періодом напіввиведення 30,9 години після прийому рекомендованої дози 800 мг. Елімінація пазопанібу відбувається переважно з калом, при цьому виведення нирками становить < 4 % від прийнятої дози.

• Для лікування місцево розповсюдженої та/або метастатичної нирковоклітинної карциноми (НКК).
• Для лікування пацієнтів із розповсюдженою саркомою м’яких тканин, які попередньо отримували хіміотерапію, за винятком пацієнтів зі стромальною пухлиною шлунково-кишкового тракту або ліпосаркомою.

Гіперчутливість до будь-якого з компонентів лікарського засобу.

Вплив інших лікарських засобів на пазопаніб.

За даними досліджень in vitro було зроблено припущення, що окисний метаболізм пазопанібу у мікросомах печінки людини опосередкований переважно ферментом CYP3A4 за незначної участі CYP1A2 та CYP2C8. У зв’язку з цим інгібітори та індуктори CYP3A4 можуть змінювати метаболізм пазопанібу.

Інгібітори CYP3A4, P-gp, BCRP: пазопаніб є субстратом для CYP3A4, P-gp та BCRP. Одночасне застосування пазопанібу (400 мг 1 раз на добу) з сильним інгібітором CYP3A4 та P-gp кетоконазолом (400 мг 1 раз на добу) протягом 5 днів поспіль призвело до збільшення середнього значення AUC (0‑24) і Cmax пазопанібу на 66 % і 45 %. , відповідно, відносно застосування лише пазопанібу (400 мг один раз на добу протягом 7 днів). Порівняння фармакокінетичних параметрів Cmax пазопанібу (діапазон середніх значень від 27,5 до 58,1 мкг/мл) та AUC(0‑24) (діапазон середніх значень від 48,7 до 1040 мкг*год/мл) після введення пазопанібу 800 мг окремо та після введення пазопанібу 400 мг плюс кетоконазол 400 мг (середня Cmax 59,2 мкг/мл, середня AUC(0‑24)1300 мкг*год/мл) вказує на те, що за наявності сильного інгібітора CYP3A4 та P-gp дозу слід зменшити до 400 мг пазопанібу одноразово щодня у більшості пацієнтів призведе до системної експозиції, подібної до тієї, яка спостерігалася після застосування 800 мг пазопанібу один раз на добу. Однак у деяких пацієнтів системна експозиція пазопанібу може бути більшою, ніж спостерігається після застосування лише 800 мг пазопанібу.

Одночасне застосування із пазопанібом інших сильних інгібіторів CYP3A4 (наприклад таких, як ітраконазол, кларитроміцин, атазанавір, індинавір, нефазодон, нельфінавір, ритонавір, саквінавір, телітроміцин, вориконазол) може збільшувати концентрацію пазопанібу. Грейпфрутовий сік також може зумовлювати підвищення концентрацій пазопанібу у плазмі крові.

Призначення 1500 мг лапатинібу, що є субстратом та слабким інгібітором CYP3A4, BCRP та P-gp разом із 800 мг пазопанібу зумовило підвищення рівнів AUC(0–24) і Cmax пазопанібу приблизно на 50–60 % порівняно із застосуванням лише 800 мг пазопанібу. Одночасне застосування пазопанібу й інгібітору CYP3A4, переносників BCRP та P-gp, такого як лапатиніб, призводить до збільшення концентрацій пазопанібу у плазмі крові. Одночасне застосування з потужними інгібіторами P-gp або BCRP також може змінити експозицію та розподіл пазопанібу, включаючи розподіл у центральній нервовій системі (ЦНС).

Слід уникати сумісного застосування пазопанібу з сильними інгібіторами CYP3A4. Якщо немає клінічно прийнятної альтернативи сильному інгібітору CYP3A4, потрібно зменшувати дозу пазопанібу до 400 мг на добу під час їх сумісного застосування (див. розділ «Особливості застосування»). У разі появи побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням пазопанібу, слід далі зменшувати дозу лікарського засобу.

Комбінацій пазопанібу із сильними інгібіторами P-gp чи BCRP рекомендовано уникати або в таких випадках підбирати для супутньої терапії альтернативні лікарські засоби - з відсутньою або мінімальною здатністю інгібувати P-gp або BCRP.

Індуктори CYP3A4, P-gp, BCRP. Індуктори CYP3A4, такі як рифампіцин, можуть знижувати концентрацію пазопанібу в плазмі крові. Одночасне застосування пазопанібу з потужними індукторами P-gp або BCRP може змінити експозицію та розподіл пазопанібу, включаючи розподіл у відділах центральної нервової системи. Рекомендовано підбирати для супутньої терапії альтернативні лікарські засоби — з відсутньою або мінімальною індукувальною дією на цей фермент.

Вплив пазопанібу на інші лікарські засоби. Дослідження in vitro з печінковими мікросомами людини показали, що пазопаніб інгібує CYP-ферменти 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 та 2E1. Під час дослідження in vitro з кількісним визначенням прегнан-Х-рецептора людини було продемонстровано потенційну індукувальну дію пазопанібу на CYP3A4 людини. Клінічні фармакологічні дослідження, в яких пазопаніб призначався по 800 мг 1 раз на добу, показали, що пазопаніб не має клінічно значущого впливу на фармакокінетику кофеїну (маркерний субстрат CYP1A2), варфарину (маркерний субстрат CYP2C9) або омепразолу (маркерний субстрат CYP2C19) в онкологічних пацієнтів. Пазопаніб зумовлює збільшення середньої AUC та Cmax мідазоламу (маркерний субстрат CYP3A4) приблизно на 30 %, а також підвищення на 33–64 % співвідношення концентрації декстрометорфану до концентрації його активного метаболіту декстрорфану у сечі після перорального прийому декстрометорфану (маркерний субстрат CYP2D6). Комбіноване застосування пазопанібоу по 800 мг 1 раз на добу і паклітакселу (субстрат CYP3A4 та CYP2C8) 80 мг/м2 1 раз на тиждень призводить до підвищення AUC та Cmax паклітакселу в середньому на 26 % та 31 % відповідно.

Пазопаніб слід з обережністю застосовувати одночасно з іншими пероральними субстратами BCRP та P-gp, враховуючи його інгібіторний вплив на ці білки.

На підставі значень IC50 in vitro та Cmax у плазмі in vivo метаболіти пазопанібу GSK1268992 та GSK1268997 можуть сприяти сумарному інгібуючому ефекту пазопанібу щодо BCRP. Крім того, не можна виключити інгібування BCRP і P-gp пазопанібом у шлунково-кишковому тракті. Слід бути обережними при одночасному застосуванні пазопанібу з іншими пероральними субстратами BCRP та P-gp.

In vitro пазопаніб інгібував поліпептид, що транспортує органічні аніони людини (OATP1B1). Не можна виключити, що пазопаніб впливатиме на фармакокінетику субстратів OATP1B1 (наприклад, статинів, див. «Вплив одночасного застосування пазопанібу та симвастатину» нижче).

Пазопаніб є інгібітором ферменту уридиндифосфоглюкуронозилтрансферази 1A1 (UGT1A1) in vitro. Активний метаболіт іринотекану, SN-38, є субстратом для OATP1B1 та UGT1A1. Одночасне застосування пазопанібу у дозі 400 мг один раз на добу з цетуксимабом у дозі 250 мг/м2 та іринотеканом у дозі 150 мг/м2 призвело до збільшення системної експозиції SN-38 приблизно на 20 %. Пазопаніб може мати більший вплив на диспозицію SN-38 у суб’єктів із поліморфізмом UGT1A1*28 порівняно з суб’єктами з алелем дикого типу. Однак генотип UGT1A1 не завжди був передбачуваним для впливу пазопанібу на диспозицію SN-38. Слід бути обережними при одночасному застосуванні пазопанібу з субстратами UGT1A1.

Сумісне застосування пазопанібу і симвастатину. Сумісне застосування пазопанібу і симвастатину збільшує частоту підвищення рівня АЛТ. Під час клінічних досліджень монотерапії пазопанібом збільшення рівня АЛТ у 3 рази вище ВМН спостерігалось у 126 із 895 пацієнтів (14 %), які не приймали статини, порівняно з 11 із 41 пацієнта (27 %), які супутньо приймали симвастатин (р = 0,038). Якщо у хворого, який одночасно приймає симвастатин, виникне збільшення рівня АЛТ, слід керуватися рекомендаціями з дозування пазопанібу та припинити застосування симвастатину (див. розділ «Особливості застосування»). Потрібно з обережністю застосовувати пазопаніб з іншими статинами, оскільки даних для оцінки ризику щодо таких комбінацій недостатньо. Не можна виключити, що пазопаніб впливатиме на фармакокінетику інших статинів (наприклад, аторвастатину, флувастатину, правастатину, розувастатину).

Вплив їжі на пазопаніб. Застосування пазопанібу разом із їжею з високим або низьким вмістом жирів зумовлює збільшення його AUC та Cmax приблизно в 2 рази. Через це пазопаніб повинен призначатися принаймні за 1 годину до прийому їжі або через 2 години після нього (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Лікарські засоби, що впливають на рН шлунка. Сумісне застосування пазопанібу з езомепразолом зменшує біодоступність пазопанібу приблизно на 40 % (AUC та Cmax), тому слід уникати застосування пазопанібу разом з лікарськими засобами, що підвищують рН шлунка. У разі необхідності сумісного застосування з інгібітором протонного насоса рекомендується дозу пазопанібу приймати 1 раз на день без їжі ввечері разом з інгібітором протонного насоса. У разі необхідності сумісного застосування з антагоністом Н2-рецептора рекомендується дозу пазопанібу приймати без їжі хоча б за 2 години до або через 10 годин після прийому антагоніста Н2-рецептора. Пазопаніб слід приймати хоча б за 1 годину до або через 2 години після прийому короткодіючих антацидів. Рекомендації щодо спільного застосування інгібітором протонного насоса та антагоністів H2-рецепторів базуються на фізіологічних міркуваннях.

Вплив на печінку

Повідомлялося про випадки розвитку печінкової недостатності (в тому числі летальні) на тлі застосування пазопанібу. У клінічних дослідженнях з пазопанібом на тлі його прийому спостерігалося підвищення сироваткових рівнів трансаміназ (АЛТ, аспартатамінотрансферази [АСТ]) та білірубіну (див. розділ «Побічні реакції»). У більшості випадків повідомлялося про ізольоване збільшення рівнів АЛТ та АСТ без супутнього підвищення рівнів лужної фосфатази або білірубіну. У пацієнтів віком понад 60 років більший ризик помірного (АЛТ > 3 ВМН) або значного (АЛТ > 8 ВМН) підвищення АЛТ. Пацієнти, що є носіями алеля HLA-B*57:01, також мають більший ризик підвищень рівня АЛТ, пов’язаного із застосуванням пазопанібу. Слід контролювати функцію печінки у всіх пацієнтів, що отримують лікування пазопанібом незалежно від їх генотипу або віку. Необхідно визначати сироватковий вміст печінкових ферментів перед початком лікування пазопанібом та на 3, 5, 7 та 9 тижні застосування лікарського засобу. Потім контроль слід проводити на 3-му та 4-му місяці лікування і додатково за клінічними показаннями. Після 4 місяця терапії слід продовжувати періодичний контроль рівня печінкових ферментів, враховуючі клінічні показання.

Для пацієнтів з вихідними (до початку застосування пазопанібу) рівнями загального білірубіну ≤ 1,5 ВМН та АСТ і АЛТ ≤ 2 ВМН слід дотримуватися таких рекомендацій. Пацієнти з ізольованим підвищенням рівня АЛТ в діапазоні між 3 ВМН та 8 ВМН можуть продовжувати лікування пазопанібом за умови щотижневого контролю стану печінкової функції, поки рівень АЛТ не знизиться до 1 ступеня або не повернеться до вихідного рівня. Пацієнти з АЛТ > 8 ВМН мають припинити прийом пазопанібу, поки рівень цього показника не знизиться до 1 ступеня або не повернеться до вихідного рівня. Якщо потенційні переваги повторного призначення лікарського засобу розцінені як такі, що переважують ризик гепатотоксичності пазопанібу, можна знову розпочати лікування пазопанібом у меншій дозі (400 мг 1 раз на добу), визначаючи при цьому сироваткові рівні печінкових ферментів щотижня протягом 8 тижнів (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Якщо після повторного призначення пазопанібу знову спостерігається підвищення рівня АЛТ > 3 ВМН, слід остаточно відмінити цей лікарський засіб.

Якщо підвищення рівня АЛТ > 3 ВМН спостерігається одночасно з підвищенням рівня білірубіну > 2 ВМН, потрібно остаточно відмінити пазопаніб. У таких пацієнтів необхідно проводити моніторинг рівнів цих показників, поки останні не знизяться до 1 ступеня або не повернуться до вихідних значень. Пазопаніб є інгібітором UGT1A1. У пацієнтів із синдромом Жильбера на тлі прийому пазопанібу може розвинутися легка непряма (незв’язана) гіпербілірубінемія. Ведення пацієнтів, які мають лише легку непряму гіпербілірубінемію, раніше діагностований або підозрюваний синдром Жильбера та підвищення рівня АЛТ > 3 ВМН, слід здійснювати відповідно до рекомендацій для випадків ізольованого підвищення рівня АЛТ.

Сумісне застосування пазопанібу і симвастатину збільшує ризик підвищення рівня АЛТ (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») і повинно здійснюватися обережно і з ретельним спостереженням.

Окрім рекомендацій, що пацієнтам з незначними відхиленнями печінкових проб (підвищення рівня АЛТ при нормальному рівні білірубіну або підвищення рівня білірубіну в 1,5 раза від ВМН незалежно від рівня АЛТ) слід призначати 800 мг пазопанібу 1 раз на день і хворим з помірною печінковою недостатністю (рівень білірубіну перевищує ВМН в 1,5–3 рази незалежно від рівня АЛТ) слід зменшувати початкову дозу до 200 мг на день, інших рекомендацій щодо модифікації дози з огляду на результати печінкових тестів для хворих з уже існуючою печінковою недостатністю поки що не розроблено. Пазопаніб не рекомендується пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки (загальний білірубін більш ніж у 3 рази вищий за ВМН незалежно від рівня АЛТ) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Артеріальна гіпертензія.

Під час клінічних досліджень пазопанібу спостерігалися випадки артеріальної гіпертензії, включаючи гіпертонічні кризи. Артеріальний тиск має бути добре контрольованим ще до початку лікування пазопанібом. У пацієнтів потрібно контролювати рівень артеріального тиску на самому початку лікування (не пізніше ніж за тиждень після початку лікування пазопанібом), а потім з частотою, необхідною для забезпечення контролю за артеріальним тиском крові, і швидко призначати стандартну антигіпертензивну терапію у комбінації зі зниженням дози або перервою у лікуванні пазопанібом відповідно до клінічного стану хворого (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Побічні реакції»). Артеріальна гіпертензія (рівень систолічного тиску крові ≥ 150 або діастолічного ≥ 100 мм рт. ст) на тлі лікування пазопанібом розвивається у ранні строки (приблизно у 40 % випадків вона розвивається до 9 доби, приблизно у 90 % випадків — у перші 18 тижнів). Пазопаніб необхідно відмінити, якщо є ознаки гіпертонічного кризу або артеріальна гіпертензія тяжка і при цьому персистує, незважаючи на антигіпертензивну терапію і зниження дози пазопанібу.

Синдром задньої оборотної енцефалопатії / задньої оборотної лейкоенцефалопатії.

Під час застосування пазопанібу повідомлялось про випадки синдрому задньої оборотної енцефалопатії / задньої оборотної лейкоенцефалопатії. Синдром може проявлятися головним болем, артеріальною гіпертензією, судомами, летаргією, сплутаністю свідомості, сліпотою, іншими розладами зору та неврологічними порушеннями і може мати летальний наслідок. У разі виникнення цього синдрому лікування пазопанібом слід припинити назавжди.

Інтерстиційне захворювання легенів (ІЗЛ) / пневмоніт.

У зв’язку із застосуванням пазопанібу повідомлялося про розвиток ІЗЛ, яке може мати смертельний наслідок (див. розділ «Побічні реакції»). Слід встановити пильний нагляд за пацієнтами з індикативними симптомами ІЗЛ/пневмоніту та припинити лікування пазопанібом пацієнтів, у яких встановлено розвиток ІЗЛ або пневмоніту.

Порушення функції серця / серцева недостатність.

Слід оцінити співвідношення ризиків і користі лікування пазопанібом перед початком терапії у пацієнтів, у яких в анамнезі є порушення функції серця. Безпека та фармакокінетика пазопанібу у пацієнтів з помірною або тяжкою серцевою недостатністю і в пацієнтів з фракцією викиду лівого шлуночка нижче нормального рівня не досліджувались. У клінічних дослідженнях з пазопанібом спостерігались випадки порушення функції серця, такі як застійна серцева недостатність та зменшення фракції викиду лівого шлуночка. В рандомізованому клінічному дослідженні лікування хворих на нирковоклітинну карциному пазопанібом в порівнянні з сунітинібом у пацієнтів, які мали контроль за фракцією викиду лівого шлуночка з початку та протягом дослідження, порушення функції міокарда спостерігали у 13 % (47/362) пацієнтів групи пазопанібу, в порівнянні з 11 % (42/369) пацієнтів групи сунітинібу. Застійна серцева недостатність спостерігалася у 0,5 % пацієнтів у кожній групі пацієнтів. У ході клінічних досліджень ІІІ фази хворих на саркому м’яких тканин (СМТ) застійна серцева недостатність спостерігалася у 3 з 240 пацієнтів (1 %). У цьому дослідженні зменшення фракції викиду лівого шлуночка у суб’єктів дослідження, які проходили вимірювання на початку та в процесі лікування, спостерігалось у 11 % (15/140) у групі, що отримувала пазопаніб, порівняно з 3 % (1/39) у групі, що отримувала плацебо.

Фактори ризику. 13 із 15 суб’єктів у групі пазопанібу під час дослідження фази ІІІ при СМТ мали супутню гіпертензію, що могло посилити серцеву дисфункцію у пацієнтів групи ризику внаслідок збільшення серцевого постнавантаження. 99 % пацієнтів (243/246), які брали участь у дослідженні фази ІІІ при СМТ, включаючи 15 суб’єктів, отримували антрациклін. Попередня терапія антрациклінами може бути фактором ризику серцевої дисфункції.

Результати. 4 з 15 суб’єктів повністю одужали (у межах 5 % від вихідного рівня), а 5 одужали частково (у межах норми, але на > 5 % нижче вихідного рівня). Один суб’єкт не одужав, а щодо інших 5 суб’єктів дані спостереження були недоступні.

Лікування. У пацієнтів зі значним зниженням фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) переривання застосування та/або зниження дози пазопанібу слід поєднувати з лікуванням гіпертензії (якщо вона присутня, див. попередження про гіпертензію вище) відповідно до клінічних показань.

Подовження інтервалу QT і поліморфна шлуночкова тахікардія типу «пірует» (torsade de pointes).

Під час клінічних досліджень щодо вивчення пазопанібу були зафіксовані випадки подовження інтервалу QT і розвитку torsade de pointes (див. розділ «Побічні реакції»). Пазопаніб слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які мають подовження інтервалу QT в анамнезі, які приймають протиаритмічні або інші лікарські засоби, що можуть бути потенційною причиною подовження інтервалу QT, або які мають значущі серцево-судинні захворювання. При застосуванні пазопанібу рекомендовано зробити електрокардіограму перед початком лікування і робити її періодично протягом терапії, а також підтримувати рівні електролітів (кальцію, магнію, калію) в межах нормального діапазону значень цих показників.

Артеріальний тромбоз.

Під час клінічних досліджень щодо вивчення пазопанібу спостерігалися випадки розвитку інфаркту міокарда, ішемії міокарда, стенокардії, ішемічного інсульту та транзиторних ішемічних атак на тлі прийому лікарського засобу (див. розділ «Побічні реакції»). Мали місце летальні випадки в результаті цих ускладнень. Лікарський засіб слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які мають підвищений ризик тромботичних явищ або мають такі явища в анамнезі. Застосування пазопанібу не вивчали для лікування пацієнтів, які мали тромботичні явища за попередні 6 місяців. Рішення про призначення лікування пазопанібом має ґрунтуватися на оцінці співвідношення користь/ризик для кожного окремого пацієнта.

Венозна тромбоемболія.

Під час клінічних досліджень дії пазопанібу спостерігалися випадки розвитку венозної тромбоемболії, включаючи венозний тромбоз та летальні випадки тромбоемболії легеневої артерії. Частота цих випадків у групі пацієнтів із карциномою м’яких тканин була вищою (5 %), ніж у групі з нирковоклітинною карциномою (2 %).

Тромботична мікроангіопатія.

Повідомлялось про випадки тромботичної мікроангіопатії у ході клінічних досліджень застосування пазопанібу як монотерапії, у комбінації з бевацизумабом та у комбінації з топотеканом (див. розділ «Побічні реакції»). У разі виникнення у хворого тромботичної мікроангіопатії лікування пазопанібом слід припинити назавжди. Після припинення лікування спостерігався зворотний розвиток ефекту від тромботичної мікроангіопатії. Пазопаніб не призначений для застосування у комбінації з іншими лікарськими засобами. Геморагічні ускладнення.

Під час клінічних досліджень пазопанібу реєструвалися випадки появи геморагічних ускладнень на тлі прийому лікарського засобу (див. розділ «Побічні реакції»). Мали місце летальні наслідки у результаті геморагічних ускладнень. Пазопаніб не вивчався у пацієнтів, які в анамнезі мали епізоди кровохаркання, внутрішньочерепні крововиливи або клінічно значущі шлунково-кишкові кровотечі протягом попередніх 6 місяців. Пазопаніб слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які мають суттєвий ризик геморагічних явищ.

Аневризми та розшарування артерій.

Застосування інгібіторів VEGF у пацієнтів з артеріальною гіпертензією або без неї може сприяти утворенню аневризм та/або розшаруванню артерій. Перш ніж застосовувати пазопаніб, цей ризик слід ретельно зважити для пацієнтів з такими факторами ризику, як артеріальна гіпертензія або аневризма в анамнезі.

Перфорації та фістули шлунково-кишкового тракту (ШКТ).

Під час клінічних досліджень пазопанібу були випадки перфорацій та утворення фістул ШКТ на тлі прийому лікарського засобу (див. розділ «Побічні реакції»). Мали місце летальні випадки після перфорацій. Пазопаніб слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які мають ризик виникнення перфорацій та утворення фістул ШКТ.

Загоєння ран.

Дослідження впливу пазопанібу на загоєння ран відсутні. Оскільки інгібітори фактора росту ендотелію судин можуть погіршувати процес загоєння ран, терапію пазопанібом слід припинити принаймні за 7 днів до запланованого хірургічного втручання. Рішення про відновлення терапії пазопанібом має ґрунтуватися на клінічній оцінці, яка свідчитиме про адекватне загоєння операційної рани. Пазопаніб необхідно відмінити пацієнтам із відкритими ранами.

Гіпотиреоз.

Під час клінічних досліджень пазопанібу були випадки розвитку гіпотиреозу на тлі прийому лікарського засобу (див. розділ «Побічні реакції»). Рекомендований проактивний (упереджуючий) моніторинг функції щитовидної залози.

Протеїнурія.

Під час клінічних досліджень пазопанібу реєструвалися випадки появи протеїнурії на тлі прийому лікарського засобу (див. розділ «Побічні реакції»). Рекомендовано робити аналіз сечі до початку лікування та періодично під час терапії, а також контролювати можливе посилення вже наявної протеїнурії. Пазопаніб слід відмінити, якщо у пацієнта розвивається нефротичний синдром.

Синдром лізису пухлин (СЛП).

Виникнення СЛП, включаючи летальні випадки, було пов’язано із застосуванням пазопанібу (див. розділ «Побічні реакції»). Підвищений ризик розвитку СЛП мають пацієнти зі швидкозростаючими пухлинами, високим пухлинним навантаженням, порушенням функції нирок або зневодненням. Перед початком застосування пазопанібу слід розглянути запобіжні заходи, такі як зниження високого рівня сечової кислоти та внутрішньовенна гідратація. Пацієнти групи ризику повинні перебувати під ретельним наглядом і лікуватися відповідно до клінічних показань.

Пневмоторакс.

У клінічних дослідженнях із залученням пацієнтів із розповсюдженою саркомою м’яких тканин повідомлялося про випадки пневмотораксу (див. розділ «Побічні реакції»). Під час лікування пазопанібом пацієнтів слід ретельно обстежувати на наявність ознак та симптомів пневмотораксу.

Інфекції

Повідомлялося про випадки серйозних інфекцій (з нейтропенією або без неї), іноді летальні.

Комбінація з іншими системними протипухлинними лікарськими засобами.

Клінічні дослідження дії пазопанібу (у комбінації з пеметрекседом, лапатинібом та пембролізумабом) були припинені раніше через загрозу перевищеної токсичності та/або смертності. Безпечної та ефективної комбінації доз цих лікарських засобів встановити не вдалося. Пазопаніб не призначений для застосування у комбінації з цими лікарськими засобами.

Ювенільна токсичність у тварин.

З огляду на механізм дії пазопаніб може сильно впливати на розвиток органів та дозрівання у ранньому постнатальному періоді, тому його не можна призначати дітям до 2 років.

Вагітність.

Доклінічні дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність пазопанібу. Якщо лікарський засіб застосовується під час вагітності або якщо пацієнтка завагітніла під час застосування пазопанібу, необхідно інформувати пацієнтку про його потенційну небезпеку для плода. Жінкам дітородного віку слід рекомендувати запобігати вагітності під час лікування пазопанібом та протягом 2 тижнів після його припинення (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Взаємодії.

Слід уникати сумісного застосування з сильними інгібіторами CYP3A4, Р-gp або BCRP через ризик підвищення експозиції пазопанібу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Потрібно розглянути можливість застосування альтернативних лікарських засобів з відсутнім або мінімальним потенціалом інгібіції CYP3A4, Р-gp або BCRP.

Слід уникати сумісного застосування з індукторами CYP3A4 через ризик зменшення експозиції пазопанібу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

При сумісному застосуванні з кетоконазолом спостерігалися випадки гіперглікемії. З обережністю слід застосовувати пазопаніб із субстратами UGT1A1 (наприклад іринотеканом), оскільки пазопаніб є інгібітором UGT1A1 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Рекомендується уникати прийому грейпфрутового соку під час лікування пазопанібом.

Важлива інформація про допоміжні речовини.

Одна таблетка лікарського засобу містить 26,2 мг натрію (таблетка по 200 мг) або 52,4 мг натрію (таблетка по 400 мг). Слід бути обережним при застосуванні пацієнтам, які дотримуються натрієвої дієти.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Фертильність. Пазопаніб може порушувати фертильність у чоловіків та жінок. Під час досліджень на щурах спостерігалося зниження фертильності тварин жіночої статі.

Вагітність. Дотепер відсутні переконливі доказові дані щодо застосування пазопанібу вагітним жінкам. Експериментальні дослідження у тварин продемонстрували репродуктивну токсичність пазопанібу. Потенційний ризик для людини поки що залишається невідомим. Пазопаніб не слід застосовувати під час вагітності, за винятком випадків, коли потенційна користь від застосування переважає ризик. Якщо пазопаніб застосовується під час вагітності або якщо пацієнтка завагітніла на фоні прийому цього лікарського засобу, необхідно поінформувати пацієнтку про потенційну небезпеку пазопанібу для плода.

Жінкам репродуктивного віку слід рекомендувати застосовувати ефективні методи контрацепції під час застосування пазопанібу та протягом 2 тижнів після припинення застосування пазопанібу.

Пацієнти чоловічої статі (в тому числі ті, кому проводили вазектомію) повинні використовувати презервативи під час статевого акту в період лікування пазопанібом і протягом принаймні 2 тижнів після прийому останньої дози пазопанібу, щоб уникнути можливого впливу пазопанібу на вагітних жінок або жінок репродуктивного віку.

Період грудного годування. На сьогодні безпечність застосування пазопанібу у період грудного годування не досліджена. Не відомо, чи екскретується пазопаніб у грудне молоко людини, тому під час лікування пазопанібом жінці необхідно припинити годування грудьми.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дотепер не проводилося досліджень щодо впливу пазопанібу на швидкість реакції. З огляду на фармакологічні властивості пазопанібу, його несприятливий вплив на здатність керувати автомобілем або на можливість працювати з різними механізмами малоймовірний. При оцінці здатності пацієнта до такої діяльності потрібно враховувати клінічний статус хворого та профіль побічних реакцій пазопанібу.

Лікування призначає лише лікар, який має досвід застосування протипухлинних засобів. Рекомендована доза пазопанібу для лікування нирковоклітинної карциноми та саркоми м’яких тканин становить 800 мг перорально 1 раз на день. Лікування триває до прогресування захворювання або до розвитку неприйнятної токсичності.

Пазопаніб-Віста слід приймати поза прийомами їжі (принаймні за одну годину до їди або через дві години після неї) (див. розділ «Фармакокінетика»).

Таблетки Пазопаніб-Віста слід приймати не розжовуючи та запивати водою, впевнившись у тому, що таблетка не поламана і не роздавлена (див. розділ «Фармакокінетика»).

Якщо черговий прийом пазопанібу пропущений, його не потрібно приймати менш ніж за 12 годин до наступного прийому.

Модифікації дози.

З метою контролю побічних реакцій та у випадку підвищеної індивідуальної чутливості до пазопанібу можлива модифікація дози. Зміни дозування — як при збільшенні, так і при зменшенні дози — проводяться поетапно, з кроком 200 мг, враховуючи індивідуальну переносність пазопанібу, щоб забезпечити належний нагляд за побічними реакціями. Доза пазопанібу не повинна перевищувати 800 мг.

Особливі групи пацієнтів.

Ниркова недостатність. Дотепер відсутній досвід застосування пазопанібу пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю або пацієнтам, яким застосовують перитонеальний діаліз або гемодіаліз, тому призначення пазопанібу таким пацієнтам не рекомендується. Ниркова недостатність не повинна мати клінічно значущого впливу на фармакокінетику пазопанібу, враховуючи низький рівень екскреції пазопанібу та його метаболітів нирками, коригування дози пазопанібу при цьому не потрібне хворим з кліренсом креатиніну ≥ 30 мл/хв (див. розділ «Фармакокінетика»).

Печінкова недостатність. Безпечність застосування пазопанібу та особливості його фармакокінетики у пацієнтів з печінковою недостатністю дотепер вивчені недостатньо (див. розділ «Особливості застосування»).

Всім пацієнтам слід зробити печінкові проби перед початком та під час лікування пазопанібом. Пацієнтам з порушенням функції печінки легкого та помірного ступеня слід застосовувати пазопаніб з обережністю, а також проводити ретельний контроль переносності.

Для хворих з незначними відхиленнями печінкових проб, що визначаються як підвищення рівня АЛТ при нормальному рівні білірубіну або як підвищення рівня білірубіну в 1,5 раза вище ВМН незалежно від рівня АЛТ, доза пазопанібу становить 800 мг 1 раз на день. Для пацієнтів з помірною дисфункцією печінки (рівень загального білірубіну в 1,5–3 рази вищий за ВМН незалежно від рівня АЛТ) дозу пазопанібу необхідно знизити до 200 мг на добу. Дотепер недостатньо даних про застосування пазопанібу пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (рівень загального білірубіну більш ніж у 3 рази вищий за ВМН незалежно від рівня АЛТ); у зв’язку з цим призначення пазопанібу таким пацієнтам не рекомендується.

Пацієнти літнього віку. Пацієнти віком від 65 років не потребують корекції дози, частоти та способу прийому пазопанібу.

Діти. Безпечність та ефективність застосування пазопанібу у дітей дотепер не вивчені (див. розділ «Особливості застосування»).

Симптоми. У клінічних дослідженнях вивчалися дози пазопанібу до 2000 мг. У 1 з 3 пацієнтів, що отримували його у дозах 2000 мг та 1000 мг на добу, спостерігалися підвищена втомлюваність 3-го ступеня тяжкості (дозолімітувальна токсичність) та артеріальна гіпертензія 3-го ступеня тяжкості відповідно. Дотепер досвід передозування пазопанібу обмежений.

Лікування. Специфічного антидоту при передозуванні пазопанібу немає. Застосовуються звичайні підтримувальні засоби залежно від клінічних показань. Гемодіаліз навряд чи буде сприяти покращенню елімінації пазопанібу, оскільки він майже не екскретується нирками та значною мірою зв’язується з білками плазми крові.

Зведені дані, отримані в основному дослідженні у пацієнтів з НКК (VEG105192, n = 290), розширеному дослідженні (VEG107769, n = 71), допоміжному дослідженні фази II (VEG102616, n = 225) та рандомізованому відкритому дослідженні не меншої ефективності в паралельних групах фази III (VEG108844, n = 557), були проаналізовані в межах загальної оцінки безпеки та переносності пазопанібу (всього n = 1149) в осіб з НКК.

Зведені дані, отримані в базовому дослідженні у пацієнтів із саркомою м’яких клітин (СМТ) (VEG110727, n = 369) і допоміжному дослідженні фази II (VEG20002, n = 142), були проаналізовані в межах загальної оцінки безпеки та переносності пазопанібу (загальна популяція для оцінки безпеки n = 382) в осіб з СМТ.

Найбільш важливими серйозними небажаними реакціями, ідентифікованими в дослідженнях у пацієнтів з НКК або СМТ, були транзиторна ішемічна атака, ішемічний інсульт, ішемія міокарда, інфаркт міокарда та інфаркт мозку, серцева дисфункція, перфорація та фістули в ШКТ, подовження інтервалу QT, шлуночкова тахікардія типу «пірует» та крововилив в легенях, ШКТ і головному мозку. Всі небажані реакції виникали у < 1% пацієнтів, які отримували лікування. Інші важливі серйозні небажані реакції, ідентифіковані в дослідженнях у пацієнтів з СМТ, включали венозні тромбоемболічні явища, дисфункцію лівого шлуночка та пневмоторакс.

Смертельні явища, які вважались можливо пов’язаними з пазопанібом, включали крововилив у ШКТ, крововилив у легенях / кровохаркання, відхилення показників функції печінки, перфорацію кишечнику та ішемічний інсульт.

Найбільш поширені небажані реакції (виникли щонайменше у 10 % пацієнтів) будь-якого ступеня, які були зареєстровані у випробуваннях у пацієнтів з НКК та СМТ: діарея, зміна кольору волосся, гіпопігментація шкіри, ексфоліативний висип, гіпертензія, нудота, головний біль, втомлюваність, анорексія, блювання, дисгевзія, стоматит, зменшення маси тіла, біль, підвищення рівнів аланінамінотрансферази та аспартатамінотрансферази. Нижче наведені побічні реакції за системами органів відповідно до MedDRA [Медичний словник для регуляторної діяльності]. Для класифікації за частотою були використані такі терміни: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000), частота невідома.

Категорії визначені на підставі абсолютної частоти побічних реакцій за даними клінічних досліджень. Також оцінювалися післяреєстраційні дані з безпеки та переносності у всіх клінічних дослідженнях пазопанібу і спонтанні повідомлення. В межах кожної системи органів небажані реакції з аналогічною частотою представлено в порядку зменшення серйозності.

Небажані реакції, пов’язані з лікуванням, які були зареєстровані в дослідженнях у пацієнтів з НКК (n = 1149) або під час післяреєстраційного застосування

Нейтропенія, тромбоцитопенія та долонно-підошовний синдром частіше спостерігалися у пацієнтів східно-азіатського походження.

Небажані реакції, пов’язані з лікуванням, які були зареєстровані в дослідженнях у пацієнтів з СМТ (n = 382).

У пацієнтів східно-азійського походження частіше спостерігали нейтропенію, тромбоцитопенію та синдром долонно-підошовної еритродизестезії.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua

4 роки.

Не потребує спеціальних умов зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці.

По 10 таблеток у блістері; по 3 блістери в пачці з картону.

За рецептом.

РЕМЕДІКА ЛТД

або

ФАРОС МТ Лімітед

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження їх діяльності

вул. Ахарнон, Лімасол Індастріал Естейт, Лімасол, 3056, Кіпр

або

Hf62x, Промислова зона Гал Фар, Гал Фар, Бірзеббуга, BBG 3000, Мальта