Madopar (levodopa/benserazide) caps 100 mg/25 mg No. 30

Фармакодинаміка. дофамін, недолік освіти якого в базальних гангліях відзначають у хворих паркінсонізмом, є нейромедіатором головного мозку. леводопа (3,4-дігідрофенілаланін) є метаболічним попередником дофаміну. замісна терапія леводопою як пропрепаратом застосовується для підвищення рівня допаміну в організмі завдяки властивості добре проникати через гематоенцефалічний бар'єр, на відміну від дофаміну. після того, як леводопа проникає в ЦНС, вона перетворюється в дофамін за допомогою декарбоксилази ароматичних амінокислот.

Після прийому всередину леводопа швидко декарболізуется як в церебральних, так і в екстрацеребральних тканинах з утворенням дофаміну. З цієї причини велика частина застосованої леводопи не досягає базальних гангліїв, а периферичний дофамін часто викликає побічні явища. Саме тому необхідно блокування екстрацеребрального декарбоксилирования леводопи. Це досягається шляхом одночасного застосування леводопи та бенсеразиду - інгібітора периферичної декарбоксилази. Препарат є комбінацією цих речовин у відношенні 4: 1 і тому має, при значно кращій переносимості, таку ж ефективність, як леводопа, що застосовується в більш високих дозах.

Фармакокінетика

Всмоктування. Леводопа і бенсеразид всмоктуються здебільшого (66-74%) у верхніх відділах тонкого кишечника. Пік концентрації леводопи в плазмі крові досягається приблизно через 1 год після прийому препарату.

Абсолютна біодоступність леводопи після прийому препарату становить 98% (діапазон 74-112%).

C max леводопи в плазмі крові та AUC зростають паралельно дозі (в діапазоні доз леводопи 50-200 мг). Прийом їжі зменшує швидкість і ступінь всмоктування леводопи. При призначенні препарату Мадопар після їжі C max леводопи в плазмі крові зменшується на 30% і досягається пізніше. Ступінь всмоктування леводопи зменшується на 15%. Уповільнення спорожнення шлунка також зменшує всмоктування.

Розподіл. Леводопа проходить через гематоенцефалічний бар'єр шляхом накопичувальної транспортної системи та не зв'язується з білками плазми крові. Обсяг розподілу становить 57 л. AUC для леводопи в спинномозковій рідині становить 12% від концентрації у плазмі крові.

При прийомі в терапевтичних дозах бенсеразид не проникає через гематоенцефалічний бар'єр. Він накопичується в нирках, легенях, тонкому кишечнику і печінці.

Метаболізм. Леводопа метаболізується двома основними шляхами (декарбоксилирование і О-метилювання) і двома другорядними шляхами (трансамінування і окислення). Декарбоксилаза ароматичних амінокислот перетворює леводопу в дофамін. Основними кінцевими продуктами цього шляху обміну є гомованіліновой і дігідроксіфенілуксусная кислоти.

Катехол-О-метилтрансфераза метіліруется леводопу до освіти 3-О-метилдопи. Т ½ цього основного метаболіту з плазми крові становить 15-17 год, і у пацієнтів, які отримують Мадопар в терапевтичних дозах, відбувається його накопичення. Зменшення периферичного декарбоксилювання леводопи при одночасному призначенні з бенсеразиду призводить до більш високих концентрацій леводопи в плазмі крові та 3-О-метилдопи та більш низької концентрації катехоламінів (допаміну і норадреналіну) і фенолкарбоксільних кислот (гомованіліновой, дігідрофенілуксусной кислоти). У слизовій оболонці кишечника і печінки бенсеразид гідроксилюється з утворенням 3-гідрокси-бензілгідразіна. Цей метаболіт є потужним інгібітором декарбоксилази ароматичних амінокислот.

Виведення. При периферичному ингибировании декарбоксилази Т ½ леводопи становить 1,5 год. Т ½ довше (приблизно на 25%) в осіб похилого віку (65-78 років) з хворобою Паркінсона. Кліренс леводопи з плазми крові становить близько 430 мл/хв.

Бенсеразиду майже повністю елімінується шляхом метаболізму. Метаболіти виводяться головним чином із сечею (64%) і в меншій мірі - з калом (24%).

Фармакокінетика в особливих групах

Пацієнти з нирковою недостатністю. Леводопа і бенсеразид добре метаболізуються і 10% леводопи виводиться з сечею в незмінному вигляді. Для пацієнтів з нирковою недостатністю легкого або помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30 мл/хв) корекція дози не потрібна. Немає даних щодо фармакокінетики леводопи у пацієнтів з нирковою недостатністю. Мадопар добре переноситься пацієнтами, які перебувають на гемодіалізі.

Пацієнти з печінковою недостатністю. Леводопа в основному метаболізується декарбоксилаз ароматичних амінокислот, яка у великих кількостях присутній в печінці, шлунково-кишкового тракту, нирках і серці. Немає даних щодо фармакокінетики леводопи у пацієнтів з печінковою недостатністю.

Пацієнти похилого віку (65-78 років). У пацієнтів похилого віку (65-78 років) з хворобою Паркінсона Т ½ і AUC леводопи збільшуються на 25%, що не є клінічно значущим зміною і не впливає на режим дозування.

Різні форми паркінсонізму, за винятком медикаментозного походження.

Мадопар призначають пацієнтам у віці старше 25 років.

Таблетки можна подрібнювати для полегшення ковтання. Препарат приймають всередину, за 30 хв до або через 1 год після їди. Небажані явища з боку шлунково-кишкового тракту, які в основному виникають на ранніх стадіях лікування, можливо контролювати шляхом прийому препарату Мадопар під час їжі або з достатньою кількістю їжі або рідини, або шляхом поступового підвищення дози.

Звичайне дозування. Лікування препаратом Мадопар, як і всіма препаратами леводопи, слід розпочинати поступово; дози підбирають на кожній стадії хвороби індивідуально і починаючи з нижчих терапевтичних доз. Тому нижченаведені вказівки щодо дозування слід сприймати як загальні рекомендації.

початкове лікування

Хворим на ранній стадії хвороби Паркінсона рекомендується починати лікування виходячи з дози 50 мг леводопи + 12,5 мг бенсеразиду 3-4 рази на добу. Після підтвердження переносимості схеми початкового дозування добову дозу підвищують на одну разову дозу щотижня (наприклад 4-кратні дози на добу замість 3-разових і т.п.). Якщо хворий знаходиться під безпосереднім контролем лікаря, корекція дози може здійснюватися кожні 2-3 дні. Оптимальний ефект досягається в загальному випадку при добовій дозі 300-800 мг леводопи + 75-200 мг бенсеразиду, прийнятої в 3 або більше прийомів.

На підбір оптимальної дози може знадобитися 4-6 тижнів.

Якщо виникає необхідність подальшого підвищення добової дози, це необхідно робити з перервою в 1 міс.

підтримуюча терапія

Середня підтримуюча доза: по ½ таблетки (125 мг) 3-6 разів на добу. Число прийомів (не менше 3) і їх розподіл протягом дня визначають відповідно до індивідуальних потреб хворого.

Дозування в особливих випадках

Поки не буде досягнутий повний ефект препарату, хворий може, як і раніше, приймати протипаркінсонічні засоби, що не містять леводопи; при прояві очікуваного ефекту часто виникає можливість поступово знижувати їх дозу. Якщо у хворого протягом дня відзначають сильні коливання дії препарату (феномен включення - виключення), рекомендується більш частий прийом відповідно більш низьких разових доз. Якщо ефект занадто сильний, то краще збільшити інтервали між прийомами, ніж знижувати разову дозу.

Пацієнтів необхідно ретельно контролювати на предмет виникнення можливих небажаних психіатричних симптомів.

Пацієнти з ураженням печінки / нирок

У пацієнтів з помірною печінковою або нирковою недостатністю легкого або помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30 мл/хв) коригувати дозу не слід.

Мадопар добре переноситься пацієнтами, які перебувають на гемодіалізі.

Підвищена чутливість до леводопи, бенсеразиду або будь-якого компонента препарату.

У хворих, які приймають Мадопар, не можна застосовувати одночасно інгібітори МАО і комбінацію інгібіторів МАО-А і МАО-В. Призначення препарату Мадопар можливо лише через 2 тижні (14 днів) після прийому інгібіторів МАО і комбінації інгібіторів МАО-А і МАО-В. Можливо одночасне застосування з препаратом Мадопар інгібіторів МАО-В селегилина і разагіліна, інгібітору МАО-А моклобеміду.

Мадопар не призначають за наявності сильно декомпенсованих ендокринних, ниркових, печінкових або серцевих захворювань, а також психічних захворювань з психотическим компонентом, глаукому.

Мадопар не можна призначати хворим у віці молодше 25 років (до завершення формування кісткового скелета).

Мадопар протипоказаний вагітним і жінкам репродуктивного віку, що не застосовують надійні методи контрацепції. Якщо під час лікування препаратом Мадопар настає вагітність, препарат слід негайно відмінити за рекомендацією лікаря (див. Особливості застосування).

Мадопар не призначають хворим із злоякісною меланомою або із злоякісною меланомою в анамнезі.

Інфекції та інвазії: фебрильна інфекція, риніт, бронхіт;

порушення з боку системи крові та лімфатичної системи: рідко - гемолітична анемія, помірна і транзиторна лейкопенія, тромбоцитопенія; зменшення тривалості протромбінового часу. У пацієнтів, які тривалий час застосовують леводопу, рекомендується періодично контролювати формулу крові, функцію печінки та нирок;

порушення обміну речовин, метаболізму: непоширені: анорексія; транзиторне і незначне підвищення рівня амінотрансфераз і ЛФ. Повідомлялося про підвищення рівня γ-глутамілтрансферази;

психічні порушення: ажитація, тривога, безсоння, галюцинації, манія, зміни поведінки, агресивність; рідко - кошмарні сновидіння і тимчасова дезорієнтація (особливо у пацієнтів похилого віку та у хворих з зазначеними симптомами в анамнезі). Депресія / депресія з суїцидальними думками, проте дані симптоми можуть бути проявом основного захворювання. Неконтрольована імпульсивність і аддиктивное або компульсивний поведінка можуть виникати під час лікування препаратом Мадопар. Зокрема, повідомлялося про випадки компульсивности до патологічно азартних ігор, підвищення лібідо, гіперсексуальності (див. Особливості застосування), ейфорії, демаскування психозу;

порушення з боку центральної нервової системи: непоширені - головний біль, запаморочення. Застосування препарату Мадопар асоціюється з безсонням, епізодами раптової сонливості та в окремих випадках - з вираженою сонливістю вдень з раптовим початком (див. Особливості застосування). На більш пізніх стадіях лікування або при застосуванні у високих дозах іноді - мимовільні рухи (наприклад подібні хореї або Атетоз), які можна усунути або досягти переносимості шляхом зниження дози препарату. При тривалому застосуванні може спостерігатися коливання терапевтичної відповіді (епізоди завмирання, зниження ефекту (акінезія) до кінця періоду дії дози, феномен включення-виключення), які взагалі можна усунути або досягти переносимості шляхом зниження дози або призначення більш низьких доз зі збільшенням інтервалу між прийомами препарату , після чого необхідно підвищити дозу до початкового рівня з метою посилення терапевтичного ефекту; окремі випадки втрати або зміни смаку;

кардіальні порушення та судинні розлади: в окремих випадках може спостерігатися серцево-судинні порушення (аритмії, ортостатична гіпотензія, артеріальна гіпертензія). Розлади кровообігу внаслідок ортостатичноїгіпотензії можна усунути шляхом зниження дози препарату;

порушення з боку шлунково-кишкового тракту: непоширені - втрата апетиту, нудота, блювота, діарея, сухість у роті. Ці побічні явища, які можуть виникнути на початковій стадії лікування, можна значно зменшити, якщо приймати Мадопар під час їжі або з достатньою кількістю їжі або рідини, а також якщо підвищувати дозу повільно. Зареєстровані випадки шлунково-кишкової кровотечі;

порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини: рідко виникали алергічні реакції з боку шкіри, такі як свербіж і висип;

порушення з боку сечовидільної системи: зміна кольору сечі (червоний), який темніє при відстоюванні;

лабораторні дослідження: іноді - транзиторне підвищення активності печінкових трансаміназ і ЛФ. Також повідомлялося про підвищення рівня γ-глутамілтрансферази, азоту сечовини крові;

інші розлади: припливи та підвищене потовиділення при застосуванні леводопи.

У пацієнтів з гіперчутливістю до препарату можливий розвиток відповідних реакцій.

Хворим з відкритокутовою глаукомою рекомендується регулярно проводити контроль внутрішньоочного тиску, оскільки теоретично леводопа може підвищити внутрішньоочний тиск.

Депресія може бути як клінічним проявом основного захворювання (паркінсонізм), так і може виникати на тлі лікування препаратом Мадопар. Необхідний ретельний контроль за пацієнтами на предмет можливого розвитку психічних побічних реакцій. Мадопар не можна застосовувати у пацієнтів із злоякісною меланомою (при ймовірності зазначеного діагнозу, при недіагностованих пошкодженнях і злоякісної меланоми в анамнезі).

При необхідності проведення хірургічного втручання із загальною анестезією терапію препаратом Мадопар необхідно продовжувати до операції, за винятком загальної анестезії з галотаном. Оскільки у пацієнтів, які отримують Мадопар, під час галотанового наркозу можуть виникати коливання артеріального тиску і аритмії, прийом препарату Мадопар слід скасувати за 12-48 год до оперативного втручання. Після операції лікування відновлюють, поступово підвищуючи дозу до попереднього рівня. Слід уникати анестезії циклопропаном і галотаном у хворих, для яких неможлива відміна препарату Мадопар (наприклад при екстрених хірургічних втручаннях). У хворих з інфарктом міокарда, коронарною недостатністю або аритмією в анамнезі необхідно регулярно контролювати параметри серцево-судинної системи (включаючи ЕКГ). Слід дотримуватися обережності при лікуванні хворих на виразкову хворобу шлунка або остеомаляцією в анамнезі.

Мадопар не можна різко відміняти. Різка відміна препарату може призвести до злоякісного нейролептичного синдрому (підвищення температури тіла, ригідність м'язів, а також можливі психічні зміни та підвищення рівня КФК в сироватці крові), що може прийняти форму загрози для життя. При виникненні таких симптомів пацієнт повинен перебувати під наглядом лікаря (при необхідності його слід госпіталізувати) і отримувати відповідну симптоматичну терапію. Вона може включати повторне призначення препарату Мадопар після відповідної оцінки стану пацієнта. Леводопа може спричинити виникнення сонливості та раптових епізодів сонливості. Про раптові епізоди сонливості під час денної активності, в деяких випадках без усвідомлення і попереджувальних ознак, повідомлялося дуже рідко. При появі цих симптомів необхідно розглянути можливість зниження дози або відміни лікування.

Побічних явищ з боку шлунково-кишкового тракту можна в значній мірі уникнути, якщо приймати Мадопар з невеликою кількістю їжі або рідини, а також якщо підвищувати дозу повільно.

Випадки неконтрольованої імпульсивності (неможливість протистояти раптовим імпульсам), таким як компульсивність до патологічних азартних ігор, підвищення лібідо, гіперсексуальність і поведінку, яке виявляє схильність до вживання наркотиків і компульсивности поведінки, виникало у пацієнтів з хворобою Паркінсона, які отримували лікування допамінергічними лікарськими засобами, в тому числі препаратом Мадопар. Зазначені симптоми в основному спостерігалася при застосуванні препарату в високих дозах або як відповідь на зниження дози або скасування терапії.

Зв'язок між прийомом препарату Мадопар і зазначеними симптомами не встановлена, оскільки препарат не є агоністом допаміну. Однак рекомендується проявляти обережність, оскільки Мадопар є допаминергическим лікарським засобом.

Можливість лікарської залежності та зловживання. У деяких пацієнтів з хворобою Паркінсона відзначали появу поведінкових і когнітивних розладів в результаті неконтрольованого прийому підвищуються доз препарату, незважаючи на рекомендації лікаря і значне перевищення терапевтичних доз препарату.

Лабораторні тести. Під час лікування необхідно контролювати функцію печінки та нирок, формулу крові. Хворим на цукровий діабет необхідно часто контролювати рівень глюкози в крові та коригувати дозу гіпоглікемічних препаратів.

Леводопа може спотворювати результати лабораторних тестів при визначенні катехоламінів, креатиніну, сечової кислоти, глюкози. Результати проби Кумбса можуть бути ложноложітельнимі.

Застосування в період вагітності та годування груддю. Мадопар протипоказаний в період вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не використовують надійні методи контрацепції (в зв'язку з можливими порушеннями розвитку скелета плода). Якщо в період лікування настає вагітність, препарат необхідно відмінити відповідно до рекомендації лікаря.

Леводопа може пригнічувати лактацію. У разі необхідності прийому препарату годування груддю слід припинити у зв'язку з відсутністю достовірних даних щодо проникнення бенсеразиду в грудне молоко. Не виключається небезпека неправильного розвитку скелета у новонароджених.

Діти. Препарат не призначають дітям.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. При виникненні сонливості, раптових епізодів сонливості слід відмовитися від керування транспортними засобами або роботи з іншими механізмами.

фармакокінетичні взаємодії

Тригексифенідил (антихолінергічний препарат) зменшує швидкість, але не ступінь всмоктування леводопи.

Антациди знижують ступінь всмоктування леводопи на 32% при одночасному призначенні з препаратом Мадопар.

Сульфат заліза знижує C max і AUC леводопи в плазмі крові на 30-50%, що є клінічно значущим зміною для деяких, але не для всіх пацієнтів. Метоклопрамід збільшує швидкість всмоктування і C max леводопи.

Леводопа не вступає в фармакокінетичні взаємодії з бромокриптином, амантадином, селегиліном і домперідоном.

Фармакодинамічні взаємодії. Нейролептики, опіати та антигіпертензивні препарати, які містять резерпін, зменшують вираженість дії препарату Мадопар.

Вітамін В 6 в добовій дозі 50-100 мг може нейтралізувати дію леводопи. Даний антагонізм не виявляються при одночасному застосуванні леводопи з інгібіторами декарбоксилази. Тому Мадопар можна призначати разом з полівітамінними препаратами, які містять низьку дозу вітаміну В 6.

Якщо Мадопар призначають пацієнтам, які отримують незворотні неселективні інгібітори МАО, то від припинення прийому інгібіторів МАО до початку прийому препарату Мадопар має пройти не менше 2 тижнів (див. Побічна дія). Інакше існує ризик виникнення гіпертонічного кризу. Однак селективні інгібітори МАО-В (такі як селегілін і разагілін) і селективні інгібітори МАО-А (такі як моклобемід) можна призначити пацієнтам, які отримують Мадопар. При цьому рекомендується коригувати дозу леводопи залежно від потреби пацієнта в ефективності та переносимості. Об'єднання інгібіторів МАО-А і МАО-В еквівалентно прийому неселективного інгібітора МАО, тому подібну комбінацію не слід призначати одночасно з препаратом Мадопар. Мадопар не слід призначати одночасно з симпатоміметиками (адреналін, норадреналін, ізопротеренол, амфетамін), оскільки леводопа може потенціювати їх дію. З цієї причини необхідно регулярно контролювати стан серцево-судинної системи та при необхідності знижувати дозу симпатоміметиків.

У зв'язку з можливим адитивну дію препарату Мадопар при одночасному застосуванні гіпотензивних засобів слід регулярно контролювати артеріальний тиск.

Допускається комбіноване застосування препарату з іншими протипаркінсонічними засобами (антихолінергічними препаратами, амантадином, агоністами дофаміну), однак це може посилити не тільки бажані, але і небажані ефекти. Може виникнути необхідність у зниженні дози препарату Мадопар або іншого лікарського засобу. Якщо для лікування необхідно додавання інгібітору катехол-О-метилтрансферази, може виникнути потреба в зменшенні дози препарату Мадопар. Такий досвід отриманий і при одночасному застосуванні препарату Мадопар і Толкапон. На початку терапії препаратом Мадопар антихолінергічні препарати не слід скасовувати різко, оскільки леводопа починає діяти не відразу.

Леводопа може впливати на результати лабораторного визначення катехоламінів, креатиніну, сечової кислоти та глюкози, можливий хибнопозитивний результат проби Кумбса.

У пацієнтів, які отримують Мадопар, прийом препарату одночасно з багатою білками їжею може порушити всмоктування леводопи в шлунково-кишковому тракті. Загальна анестезія з галотаном: прийом препарату Мадопар необхідно скасувати за 12-48 год до оперативного втручання, оскільки у пацієнта, який отримує Мадопар, під час галотанового наркозу можуть виникнути коливання артеріального тиску і аритмії.

Симптоми передозування описані в розділі побічні ефекти при застосуванні препарату мадопар в терапевтичних дозах, однак можуть бути виражені наступні порушення:

з боку центральної нервової системи: ажитація, тривога, безсоння, рухова гіперактивність, іноді - сонливість;

розлади шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання, діарея;

кардіальні порушення та судинні розлади: синусова тахікардія і коливання артеріального тиску (артеріальна гіпер- і гіпотензія). Рідко, але найчастіше в осіб похилого віку, повідомлялося про аритміях, щодо яких супутні серцево-судинні захворювання розглядалися як причинні фактори. Патологічні мимовільні рухи.

Лікування: необхідно контролювати життєво важливі функції. При передозуванні препарату в високих дозах і при прогнозованих небажані наслідки в перші години показано застосування активованого вугілля в дозі 1 г/кг маси тіла. При передозуванні дуже високими дозами, які загрожують життю, в перші години після прийому препарату Мадопар рекомендується обов'язково зробити промивання шлунка. Після промивання шлунка необхідно призначити активоване вугілля в дозі 1 г/кг маси тіла.

При виникненні ажитації показано симптоматичне лікування, наприклад бензодиазепинами. Може виявитися необхідним призначення дихальних стимуляторів, нейролептиків.

У відповідних випадках - симптоматичне лікування АГ (антигіпертензивні засоби) і гіпотензії (збільшення об'єму циркулюючої крові, катехоламіни). Залежно від результатів моніторингу та гемодинамічного стану може бути призначено антиаритмічне лікування пацієнтів із серцево-судинними хворобами та / або хворих похилого віку.

У сухому місці при температурі не вище 25 °C.