Інлубест (Аксітініб) таб 5 мг №28

діюча речовина: акситиніб;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 1 мг або 5 мг акситинібу;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна (тип 101); натрію кроскармелоза; целюлоза мікрокристалічна (тип 102); натрію кроскармелоза; магнію стеарат;

оболонка таблетки: гіпромелоза; лактоза, моногідрат; титану діоксид (Е 171); заліза оксид червоний (Е172); триацетин.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки 1 мг — круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, червоного кольору, з тисненням «A7TI» з одного боку та «1» з іншого;

таблетки 5 мг — овальні двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, червоного кольору, з тисненням «A7TI» з одного боку та «5» з іншого.

Протипухлинні та імуномодулюючі засоби. Протипухлинні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Інгібітори тирозинкінази рецептора судинного ендотеліального фактора росту. Акситиніб. Код АТХ L01EK01.

Механізм дії

Акситиніб є потужним і селективним інгібітором тирозинкінази рецепторів фактора росту ендотелію судин (СЕФР-1, СЕФР-2 та СЕФР-3). Ці рецептори беруть участь у патологічному ангіогенезі, зростанні пухлини та прогресуванні злоякісних новоутворень. У дослідженнях іn vitro та на моделях мишей акситиніб забезпечував потужне пригнічення проліферації, опосередкованої СЕФР, та виживання клітин ендотелію. На моделях ксенотрансплантатів пухлин мишей було показано, що акситиніб пригнічує ріст пухлин та фосфорилювання СЕФР-2.

Вплив на інтервал QTc

Для оцінки впливу разової пероральної дози акситинібу (5 мг) на інтервал QTc у разі застосування з 400 мг кетоконазолу та як монотерапії було проведено рандомізоване сліпе перехресне дослідження з двома періодами, у якому брали участь 35 здорових добровольців. Протягом перших 3 годин після прийому акситинібу не спостерігали помітних змін середньої тривалості інтервалу QTc (тобто понад 20 мс) порівняно з групою плацебо. Водночас не можна виключити ймовірність незначного подовження середньої тривалості інтервалу QTc (тобто менше ніж на 10 мс).

Фармакокінетика

У ході популяційного аналізу фармакокінетики було об’єднано дані 17 досліджень, у яких брали участь здорові добровольці та онкологічні хворі. Залежність концентрації акситинібу від часу характеризується двокамерною моделлю розподілу з першочерговим поглинанням та латентним періодом.

Абсорбція та розподіл

Пікові концентрації акситинібу в плазмі крові зазвичай досягаються протягом 4 годин після перорального прийому акситинібу (5 мг) із середнім значенням часу досягнення максимальної концентрації (Tmax) в межах від 2,5 до 4,1 години. Враховуючи короткий період напіввиведення акситинібу, досягнення стану рівноваги очікується через 2–3 дні після прийому початкової дози акситинібу. Застосування акситинібу в дозі 5 мг двічі на добу призвело до збільшення накопичення препарату в 1,4 раза порівняно з прийомом разової дози. Фармакокінетика акситинібу в рівноважному стані є майже лінійною в межах діапазону доз від 1 до 20 мг. Після перорального прийому акситинібу середня абсолютна біодоступність становить 58 % порівняно з внутрішньовенним введенням.

Застосування акситинібу з помірно збагаченою жирами їжею призвело до зниження експозиції на 10 % порівняно з такою при прийомі препарату натще зранку. Внаслідок прийому зі збагаченою жирами висококалорійною їжею AUC препарату зростала на 19 % порівняно з такою при прийомі препарату натще зранку. Акситиніб можна приймати незалежно від прийому їжі (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Зв’язування акситинібу з білками плазми крові людини in vitro (переважно з альбумінами та меншою мірою з α1-кислотними глікопротеїнами) становить > 99 %.

У пацієнтів з поширеною нирковоклітинною карциномою (n = 20), які приймали препарат у дозі 5 мг двічі на добу після їди, середнє геометричне Cmax та AUC0–24 дорівнювало 27,8 нг/мл (79 %) та 265 нг·год/мл (77 %) відповідно. Кліренс при пероральному прийомі та уявний об’єм розподілу становили 38 л/год (КВ [коефіцієнт варіації] 80 %) і 160 л (КВ 105 %) відповідно.

Біотрансформація та елімінація

Період напіввиведення акситинібу з плазми крові коливається від 2,5 до 6,1 години.

Акситиніб метаболізується головним чином у печінці CYP3A4/5, меншою мірою участь у метаболізмі акситинібу беруть CYP1A2, CYP2C19 та UGT1A1. Після перорального прийому 5 мг радіоактивно міченої дози акситинібу приблизно 41% радіоактивності виводиться з фекаліями та 23% — з сечею. Незмінений акситиніб, що становив 12 % прийнятої дози, був основним компонентом, виявленим у фекаліях. У сечі незмінений акситиніб не виявлено. Більша частина радіоактивності у сечі зумовлена наявністю карбоксильного та сульфоксидного метаболітів діючої речовини. Основним радіоактивним компонентом плазми є N-глюкуроновий метаболіт, який спричиняє 50 % циркулюючої радіоактивності плазми. Незмінений акситиніб та сульфоксидний метаболіт спричиняють приблизно по 20 % циркулюючої у плазмі радіоактивності.

Спорідненість сульфоксидного та N-глюкуронового метаболітів in vitro з рецепторами СЕФР-2 приблизно у ≥400 разів нижча за спорідненість акситинібу.

Вплив інших препаратів на акситиніб

Метаболізм акситинібу відбувається у першу чергу в печінці під дією ферменту CYP3A4/5. Крім того, розчинність акситинібу у воді залежить від рН: з підвищенням рН розчинність знижується. Вплив потужного інгібітора CYP3A4/5, потужного індуктора CYP3A4/5 та антациду на фармакокінетику акситинібу відображено в таблиці 1 (див. також розділи «Спосіб застосування та дози» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»)

Таблиця 1

Вплив на фармакокінетику акситинібу лікарських препаратів, які застосовують одночасно з ним, та порушення функцій печінки

AUC — площа під кривою залежності концентрації препарату від часу.

Cmax — максимальна концентрація.

*Див. розділ «Спосіб застосування та дози».

ФК — фармакокінетика.

ДІ — довірчий інтервал.

Особливі групи пацієнтів

Популяційний фармакокінетичний аналіз показує відсутність клінічно важливого впливу віку, статі, маси тіла, раси, площі поверхні тіла, генотипу UGT1A1 або генотипу CYP2C19 на кліренс акситинібу.

Порушення функції печінки

Дані in vitro та in vivo вказують на те, що акситиніб метаболізується переважно печінкою.

Порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки, системна експозиція після одноразового прийому акситинібу була подібною у пацієнтів з легким порушенням функції печінки (клас А за шкалою Чайлда-П'ю) та вищою (приблизно вдвічі) у пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (клас В за шкалою Чайлда-П'ю). Акситиніб не вивчався у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (клас С за шкалою Чайлда-П'ю) і не слід застосовувати цій популяції.

Вплив порушення функції печінки на фармакокінетику акситинібу відображено в таблиці 1 (див. також розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

Порушення функції нирок

Незмінений акситиніб у сечі не виявляється.

Акситиніб не вивчався у пацієнтів з порушенням функції нирок. У клінічних дослідженнях акситинібу для лікування пацієнтів з НКР пацієнти з рівнем креатиніну сироватки крові > 1,5 раза вище верхньої межі норми (ВМН) або розрахованим кліренсом креатиніну < 60 мл/хв були виключені. Популяційний фармакокінетичний аналіз показав, що кліренс акситинібу не змінювався у пацієнтів з порушенням функції нирок, і корекція дози акситинібу не потрібна.

Було проведено популяційний аналіз фармакокінетики у 590 здорових добровольців та пацієнтів на основі показників функціонування нирок. Серед пацієнтів п’ятеро мали порушення функції нирок тяжкого ступеня (кліренс креатиніну у діапазоні від 15 до <29 мл/хв), у 64 пацієнтів були порушення середнього ступеня тяжкості (від 30 до <59 мл/хв) та у 139 пацієнтів були порушення функції нирок легкого ступеня (кліренс креатиніну від 60 до <89 мл/хв). Порушення функції нирок від легкого до тяжкого ступенів не впливають суттєво на фармакокінетику акситинібу. Щодо застосування препарату при термінальних ураженнях нирок доступні дані лише одного пацієнта.

Діти. Досліджень акситинібу у пацієнтів віком до 18 років не проводили.

Лікарський засіб Акситиніб-Віста показаний для лікування поширеної нирковоклітинної карциноми (НКК) у разі, якщо попередній курс системного лікування виявився неефективним.

Підвищена чутливість до акситинібу або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

Інгібітори CYP3A4/5

Кетоконазол — сильний інгібітор CYP3A4/5 — підвищував рівні акситинібу у плазмі крові здорових добровольців. Слід уникати одночасного застосування акситинібу з потужними інгібіторами CYP3A4/5.

Вживання грейпфрута або грейпфрутового соку може підвищувати концентрацію акситинібу в плазмі крові. Поєднання цих продуктів з акситинібом також слід уникати. Рекомендується підбирати супутній лікарський засіб, який не пригнічує або мінімально пригнічує активність CYP3A4/5. Якщо є необхідність призначити акситиніб одночасно з потужним інгібітором CYP3A4/5, дозу акситинібу потрібно знизити (див. розділ «Спосіб застосування та дози».

Інгібітори CYP1A2 і CYP2C19

CYP1A2 і CYP2C19 беруть незначну участь (< 10 %) у метаболізмі акситинібу. Вплив потужних інгібіторів цих ізоферментів на фармакокінетику акситинібу не вивчався. Якщо пацієнт приймає сильні інгібітори цих ізоферментів, слід бути обережним через ризик підвищення концентрації акситинібу в плазмі крові.

Індуктори CYP3A4/5

При застосуванні рифампіцину, потужного індуктора CYP3A4/5, спостерігали зниження рівнів акситинібу в плазмі крові здорових добровольців.

Слід уникати одночасного застосування акситинібу з сильними індукторами CYP3A4/5 (наприклад, рифампіцином, дексаметазоном, фенітоїном, карбамазепіном, рифабутином, рифапентином, фенобарбіталом і звіробоєм). Рекомендується підбирати супутні лікарські засоби із відсутнім або мінімальним потенціалом індукції CYP3A4/5. Помірні індуктори CYP3A4/5 (такі як босентан, ефавіренц, етравірин, модафініл та нафцилін) також можуть знижувати рівні акситинібу в плазмі. Застосування цих препаратів так само слід уникати.

Дослідження інгібування та індукції CYP і UGT in vitro

Дослідження in vitro показали, що акситиніб не пригнічує CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 або UGT1A1 у терапевтичних концентраціях у плазмі крові.

Однак він здатний пригнічувати CYP1A2. Таким чином, одночасне застосування акситинібу з субстратами CYP1A2 може призвести до підвищення концентрації субстратів CYP1A2 (наприклад, теофілін) у плазмі крові.

Дослідження також показали, що акситиніб здатний інгібувати CYP2C8. Однак одночасне застосування акситинібу з паклітакселом, відомим субстратом CYP2C8, не призводило до підвищення концентрації паклітакселу в плазмі крові у пацієнтів із поширеним раком, що вказує на відсутність клінічного інгібування CYP2C8.

Згідно з результатами досліджень in vitro на гепатоцитах людини, акситиніб не індукує CYP1A1, CYP1A2 або CYP3A4/5. Тому не очікується, що одночасне застосування акситинібу зменшить концентрацію субстратів CYP1A1, CYP1A2 або CYP3A4/5 у плазмі крові in vivo.

Дослідження in vitro з Р-глікопротеїном

Дослідження in vitro показали, що акситиніб пригнічує P-глікопротеїн. Однак не очікується, що акситиніб пригнічуватиме Р-глікопротеїн у терапевтичних концентраціях у плазмі крові. Тому передбачається, що одночасне застосування акситинібу не буде підвищувати концентрацію дигоксину або інших субстратів P-глікопротеїну у плазмі крові in vivo.

Специфічні реакції, пов'язані з безпекою, слід контролювати перед початком та періодично протягом лікування акситинібом, як описано нижче.

Серцева недостатність

У клінічних дослідженнях акситинібу для лікування пацієнтів з нирково-клітинним раком (НКР) повідомлялося про випадки серцевої недостатності (включаючи серцеву недостатність, застійну серцеву недостатність, серцево-легеневу недостатність, дисфункцію лівого шлуночка, зниження фракції викиду та правошлуночкову недостатність) (див. розділ «Побічні реакції»).

Симптоми серцевої недостатності слід контролювати під час усього періоду лікування акситинібом. Лікування серцевої недостатності може вимагати переривання або остаточного припинення лікування та зменшення дози терапії акситинібом.

Гіпертонія

У клінічних дослідженнях акситинібу для лікування пацієнтів з нирково-клітинним раком дуже часто повідомлялося про гіпертензію (див. розділ «Побічні реакції»).

У контрольованому клінічному дослідженні медіана часу початку гіпертензії (систолічний артеріальний тиск > 150 мм рт. ст. або діастолічний артеріальний тиск > 100 мм рт. ст.) була протягом першого місяця від початку лікування акситинібом, а підвищення артеріального тиску спостерігалося вже через 4 дні після початку прийому акситинібу.

Перед початком лікування акситинібом слід ретельно контролювати артеріальний тиск. Потрібно спостерігати за станом пацієнта для виявлення ознак артеріальної гіпертензії та при необхідності призначати стандартну антигіпертензивну терапію. Залежно від ступеня тяжкості артеріальної гіпертензії слід або тимчасово призупинити застосування акситинібу з подальшим зменшенням дози, або остаточно припинити цю терапію (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У разі тяжкої або стійкої артеріальної гіпертензії та симптомів, що свідчать про синдром задньої оборотної енцефалопатії (СОЗЕ) (див. нижче), слід розглянути можливість проведення діагностичної магнітно-резонансної томографії (МРТ) головного мозку.

Дисфункція щитовидної залози

У клінічних дослідженнях акситинібу для лікування пацієнтів з нирково-клітинним раком (НКР) повідомлялося про випадки гіпотиреозу та, меншою мірою про гіпертиреоз (див. розділ «Побічні реакції»).

Функцію щитовидної залози слід контролювати перед початком лікування акситинібом і періодично під час лікування. Гіпотиреоз або гіпертиреоз слід лікувати відповідно до стандартної медичної практики для підтримки еутиреоїдного стану.

Артеріальна тромбоемболія

У клінічних дослідженнях акситинібу повідомлялося про артеріальні емболічні та тромботичні випадки (включаючи транзиторну ішемічну атаку, інфаркт міокарда, порушення мозкового кровообігу та оклюзію артерії сітківки) (див. розділ «Побічні реакції»).

Акситиніб слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які мають ризик розвитку цих подій або мають такі випадки в анамнезі. Застосування акситинібу не досліджувалося у пацієнтів, які мали артеріальну емболію і тромботичні порушення протягом попередніх 12 місяців.

Венозна тромбоемболія

У клінічних дослідженнях акситинібу повідомлялося про випадки венозної тромбоемболії (ВТЕ) (включаючи емболію легеневої артерії, тромбоз глибоких вен та оклюзію/тромбоз вени сітківки) (див. розділ «Побічні реакції»).

Акситиніб слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які мають ризик розвитку цих випадків або мають такі випадки в анамнезі. Застосування акситинібу не досліджувалося у пацієнтів, які мали венозну емболію або тромботичні порушення протягом останніх 6 місяців.

Підвищення рівня гемоглобіну або гематокриту

Під час лікування акситинібом може спостерігатися підвищення рівня гемоглобіну або гематокриту, що відображає збільшення маси еритроцитів (див. розділ «Побічні реакції» поліцитемія). Збільшення маси еритроцитів збільшує ризик емболії та тромботичних порушень.

Рівень гемоглобіну або гематокриту слід контролювати перед початком лікування акситинібом і періодично під час лікування. Якщо рівень гемоглобіну або гематокриту перевищують нормальний рівень, пацієнтам слід призначити лікування відповідно до стандартної медичної практики для зниження рівня гемоглобіну або гематокриту до прийнятного рівня.

Кровотеча

У клінічних дослідженнях акситинібу повідомлялося про випадки геморагічні випадки (див. розділ «Побічні реакції»).

Акситиніб не досліджувався у пацієнтів із метастазами у головному мозку, які не отримували лікування, або у пацієнтів з нещодавньою активною шлунково-кишковою кровотечею. Таким пацієнтам не слід застосовувати акситиніб. Залежно від ступеня тяжкості та стійкості кровотечі слід або тимчасово призупинити застосування акситинібу з подальшим зменшенням дози, або остаточно припинити таку терапію.

Аневризми та розшарування артерій

Застосування інгібіторів шляху VEGF у пацієнтів з гіпертензією або без неї може сприяти утворенню аневризм та/або розшарування артерій. Перед початком лікування препаратом Акситиніб-Віста слід ретельно врахувати цей ризик у пацієнтів з такими факторами ризику, як гіпертензія або аневризма в анамнезі.

Перфорації травного тракту та утворення фістули

У клінічних дослідженнях акситинібу повідомлялося про випадки перфорації шлунково-кишкового тракту та утворення фістул (див. розділ «Побічні реакції»).

Протягом курсу лікування акситинібом слід періодично контролювати стан пацієнтів з метою виявлення ознак перфорації травного тракту або утворення фістули.

Ускладнене загоювання ран

Офіційних досліджень впливу акситинібу на загоєння ран не проводилося.

Лікування акситинібом слід припинити принаймні за 24 години до запланованої операції. Рішення про відновлення терапії акситинібом після операції має ґрунтуватися на клінічній оцінці адекватного загоєння рани.

Синдром задньої оборотної лейкоенцефалопатії (СЗОЛ)

У клінічних дослідженнях акситинібу повідомлялося про випадки СЗОЛ (див. розділ «Побічні реакції»).

СЗОЛ — це неврологічний розлад, який може проявлятися головним болем, судомами, млявістю, сплутаністю свідомості, сліпотою та іншими зоровими та неврологічними порушеннями. Також може спостерігатись артеріальна гіпертензія будь-якого ступеня (від легкого до тяжкого). Для підтвердження діагнозу СЗОЛ необхідне проведення МРТ. Якщо у пацієнта виникає СЗОЛ, слід припинити лікування акситинібом. Безпека відновлення лікування акситинібом для пацієнтів, у яких раніше виникав СЗОЛ, невідома.

Протеїнурія

У клінічних дослідженнях акситинібу повідомлялося про протеїнурію, включаючи протеїнурію 3 та 4 ступеня тяжкості (див. розділ «Побічні реакції»). До початку та періодично протягом курсу лікування акситинібом необхідно контролювати стан пацієнтів для виявлення протеїнурії. Для пацієнтів, у яких розвивається протеїнурія помірного або тяжкого ступеня, слід зменшити дозу або тимчасово припинити лікування акситинібом. (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Прийом акситинібу слід припинити, якщо у пацієнта розвивається нефротичний синдром.

Підвищення активності ферментів печінки

У контрольованому клінічному дослідженні акситинібу для лікування пацієнтів з нирково-клітинним раком (НКР) повідомлялося про побічні реакції, пов'язані з печінкою. Найчастіше повідомлялося про побічні реакції, пов'язані з печінкою, зокрема підвищення рівня аланін-амінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ) та білірубіну в крові (див. розділ «Побічні реакції»). Одночасного підвищення рівня АЛТ (>3 рази вище верхньої межі норми [ВМН]) та білірубіну (>2 рази вище ВМН) не спостерігалося.

У клінічному дослідженні з визначення дози одночасне підвищення рівня АЛТ (12 разів вище ВМН) та білірубіну (2,3 рази вище ВМН), що вважається гепатотоксичністю, пов'язаною з препаратом, спостерігалося у 1 пацієнта, який отримував акситиніб у початковій дозі 20 мг двічі на день (у 4 рази вище рекомендованої початкової дози).

До початку та періодично протягом курсу лікування акситинібом необхідно контролювати рівні аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ) та білірубіну.

Порушення функції печінки

У ході спеціалізованого дослідження пацієнтів із порушенням функції печінки рівні системної експозиції після прийому разових доз акситинібу при порушенні функції печінки легкого ступеня (клас А за класифікацією Чайлда — П’ю) не відрізнялись від показників у пацієнтів з нормальною функцією печінки, а при порушенні функції печінки помірного ступеня (клас В за класифікацією Чайлда — П’ю) рівень системної експозиції акситинібу був вищий порівняно з таким у пацієнтів, у яких функція печінки була в нормі.

При застосуванні акситинібу пацієнтам із помірною печінковою недостатністю (клас В за класифікацією Чайлда — П’ю) рекомендується зменшити початкову дозу акситинібу.

Дію акситинібу не досліджували у пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю (клас C за класифікацією Чайлда — П’ю).

Вплив віку та расової приналежності пацієнта

У контрольованому клінічному дослідженні акситинібу для лікування пацієнтів з нирковоклітинною карциномою 34 % пацієнтів, які отримували акситиніб, були віком ≥ 65 років. Більшість пацієнтів були представниками європеоїдної раси (77 %) або мали азійське походження (21 %). Хоча ймовірність підвищеної чутливості до препарату у пацієнтів більш старшого віку та азіатів цілком виключити не можна, загалом відмінностей у показниках безпеки та ефективності акситинібу між пацієнтами віком ≥ 65 років і молодшими пацієнтами, а також між європеоїдами і представниками інших рас відзначено не було.

Зміна дози залежно від віку пацієнта та раси не потрібна (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакокінетика»).

Вміст лактози

Акситиніб-Віста містить лактозу. Якщо у пацієнта встановлено непереносність деяких цукрів, потрібно проконсультуватися з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб.

Вміст натрію

Лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію в 1 таблетці по 1 мг та 5 мг, тобто практично вільний від натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Немає даних щодо застосування акситинібу вагітним жінкам. З огляду на механізм дії та на результати досліджень на тваринах можна очікувати шкідливого впливу акситинібу на плід. У ході досліджень токсичного впливу на розвиток тварин акситиніб виявляв тератогенну, ембріотоксичну та фетотоксичну дію при рівнях експозиції у тварин, менших за рівні експозиції у людини при застосуванні рекомендованих початкових доз.

Жінкам репродуктивного віку слід повідомити про потенційний ризик для плода та про необхідність використання ефективних засобів контрацепції під час лікування акситинібом та протягом одного тижня після застосування останньої дози.

Період грудного годування

Невідомо, чи виділяється акситиніб у грудне молоко, чи має вплив на немовлят та вироблення молока. У зв’язку з можливим виникненням серйозних небажаних реакцій у немовлят на грудному вигодовуванні під впливом акситинібу матерям рекомендовано припинити годування грудьми під час лікування та протягом 2 тижнів після прийому останньої дози.

Фертильність

Згідно з доклінічними даними, акситиніб може порушувати репродуктивну функцію та фертильність у пацієнтів.

Контрацепція

Чоловікам і їхнім статевим партнеркам репродуктивного віку слід використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування акситинібом та протягом одного тижня після застосування останньої дози.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Слід попереджати пацієнтів про можливість розвитку запаморочення, сонливості, розладів зору під час застосування акситинібу і рекомендувати їм при виникненні зазначених симптомів не керувати автотранспортом та не працювати з іншими механізмами (див. розділи «Побічні реакції» та «Особливості застосування»).

Рекомендована початкова доза акситинібу становить 5 мг двічі на добу. Інтервали між прийомами доз акситинібу повинні бути приблизно 12 годин; лікарський засіб можна застосовувати незалежно від прийому їжі (див. розділ «Фармакодинаміка»). Таблетки слід ковтати цілими, запиваючи склянкою води.

У разі розвитку блювання після прийому дози або у разі пропуску прийому дози не потрібно приймати додаткову дозу. Слід прийняти наступну призначену дозу у звичайний час.

Коригування дози

Залежно від індивідуальної переносності та безпеки дозу лікарського засобу можна зменшити або збільшити.

Рекомендації щодо підвищення або зниження дози лікарського засобу Акситиніб-Віста наведено в таблиці 2.

Можна підвищувати дозу акситинібу пацієнтам, які під час лікування нормально переносили препарат протягом щонайменше двох тижнів поспіль, без виникнення побічних реакцій другого ступеня тяжкості та вище (згідно з Загальними критеріями оцінки токсичності для небажаних реакцій), мають нормальний артеріальний тиск і не застосовують антигіпертензивні препарати.

Таблиця 2

Рекомендації щодо підвищення або зниження дози лікарського засобу Акситиніб-Віста

Рекомендації щодо зміни дозування в разі побічних реакцій на лікарський засіб Акситиніб-Віста наведено в таблиці 3.

Таблиця 3

Рекомендації щодо зміни дозування лікарського засобу Акситиніб-Віста в разі побічних реакцій

Зміни дозування з урахуванням взаємодії з іншими лікарськими засобами

Супутнє застосування потужних інгібіторів CYP3A4/5

Слід уникати одночасного застосування акситинібу з потужними інгібіторами CYP3A4/5 (такими як кетоконазол, ітраконазол, кларитроміцин, атазанавір, індинавір, нефазодон, нелфінавір, ритонавір, саквінавір, телітроміцин та вориконазол). Рекомендується обрати альтернативний супутній лікарський засіб, який не має або має мінімальний потенціал інгібування CYP3A4/5.

Незважаючи на те, що корекція дози акситинібу у пацієнтів, які отримували сильні інгібітори CYP3A4/5, не вивчалася, у разі необхідності одночасного застосування сильного інгібітора CYP3A4/5 рекомендується зниження дози акситинібу приблизно наполовину (наприклад, початкова доза повинна бути знижена з 5 мг на добу до 2 мг двічі на добу). Вважається, що таке зниження дає можливість повернути значення AUC до діапазону значень, які спостерігаються під час застосування препарату без інгібіторів.

Надалі можливе підвищення або зниження дози акситинібу з огляду на індивідуальні показники безпеки та переносності препарату. Після закінчення одночасного прийому потужного інгібітора (через 3–5 періодів напіввиведення інгібітора) дозу акситинібу слід знову підвищити до рівня, який був призначений до початку застосування потужного інгібітора CYP3A4/5 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років)

Коригування дози не потрібне.

Порушення функції нирок

Спеціалізованих досліджень щодо застосування акситинібу пацієнтам із порушеннями функцій нирок не проводили. Результати популяційних аналізів з фармакокінетики показали, що у пацієнтів із порушенням функції нирок легкого, помірного та тяжкого ступеня (кліренс креатиніну від ≤15 мл/хв до <89 мл/хв) не було значних відхилень показників кліренсу акситинібу (див. розділ «Фармакокінетика»)Пацієнти з легким, помірним або тяжким порушенням функції нирок не потребують корекції початкової дози. Застосовувати препарат для лікування пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності (кліренс креатиніну <15 мл/хв) слід з обережністю.

Порушення функції печінки

При застосуванні акситинібу пацієнтам із легким ступенем печінкової недостатності (клас А за класифікацією Чайлда — П’ю) корекція дози не потрібна. У разі застосування акситинібу пацієнтам із помірною печінковою недостатністю (клас В за класифікацією Чайлда — П’ю) рекомендується зменшити вдвічі початкову дозу. Далі можливе підвищення або зниження дози акситинібу, залежно від індивідуальних показників безпеки та переносності препарату. Застосування акситинібу у пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю (клас С за класифікацією Чайлда — П’ю) не досліджувалось.

Діти

Безпека та ефективність застосування акситинібу дітям не досліджені.

Специфічного лікування передозування акситинібу не існує.

У контрольованому клінічному дослідженні застосування акситинібу для лікування пацієнтів з нирковоклітинною карциномою один пацієнт випадково отримав дозу 20 мг двічі на добу протягом 4 днів і відчув запаморочення.

У ході клінічного дослідження, метою якого було визначення дози акситинібу, в учасників, що отримували препарат у початкових дозах 10 або 20 мг двічі на добу, виникали побічні реакції, серед яких були артеріальна гіпертензія, судоми, пов’язані з артеріальною гіпертензією, та кровохаркання з летальним наслідком.

Якщо існують підозри щодо передозування акситинібу, прийом препарату слід призупинити та розпочати симптоматичне лікування.

Короткий опис профілю безпеки

Найбільш клінічно значущі побічні реакції детально описані у розділі «Особливості застосування», а саме: серцева недостатність, артеріальна гіпертензія, дисфункція щитовидної залози, артеріальна тромбоемболія, венозна тромбоемболія, підвищення рівня гемоглобіну або гематокриту, порушення функції печінки, кровотеча, перфорація шлунково-кишкового тракту та утворення фістул, ускладнення загоєння ран, синдром задньої оборотної лейкоенцефалопатії (СЗОЛ), протеїнурія та підвищення рівня печінкових ферментів.

Найбільш поширеними (частота виникнення ≥20 %) побічними реакціями, що спостерігалися при застосуванні акситинібу, були: діарея, артеріальна гіпертензія, стомлюваність, зниження апетиту, нудота, дисфонія, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, зниження маси тіла, блювання, астенія та запори.

Табличний перелік побічних реакцій

У таблиці 4 представлені побічні реакції, про які повідомлялося в об'єднаному наборі даних 672 пацієнтів, які отримували акситиніб у клінічних дослідженнях лікування пацієнтів з нирково-клітинним раком (див. розділ 5.1). Також включено побічні реакції, виявлені в клінічних дослідженнях, що спостерігалися після виходу на ринок.

Побічні реакції перелічені за класами систем органів, категоріями частоти та ступенем тяжкості.

Категорії частоти визначаються так: дуже поширені (≥ 1/10), поширені (≥ 1/100 до < 1/10), нечасті (≥ 1/1000 до < 1/100), рідкісні (≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідкісні (< 1/10000) та невідомі (неможливо оцінити за наявними даними). ​​Поточна база даних безпеки акситинібу занадто мала для виявлення рідкісних та дуже рідкісних побічних реакцій.

Категорії були призначені на основі абсолютної частоти в об'єднаних даних клінічних досліджень.

У межах кожного класу систем органів побічні реакції з однаковою частотою представлені в порядку зменшення тяжкості.

Таблиця 4.

Побічні реакції, про які повідомлялося в дослідженнях нирково-клітинного раку у пацієнтів, які отримували акситиніб (N = 672)

a Побічні реакції наведено відповідно до частоти виникнення під час лікування, всі причинно-наслідкові зв'язки.

b Загальні термінологічні критерії Національного інституту раку для побічних ефектів, версія 3.0

c Див. розділ «Опис вибраних побічних реакцій».

d Повідомлялося про летальні випадки (5 ступеня).

e Включаючи лейкоенцефалопатію.

f Включаючи серцеву недостатність, застійну серцеву недостатність, серцево-легеневу недостатність, зниження фракції викиду, дисфункцію лівого шлуночка та правошлуночкову недостатність.

g Включаючи прискорену гіпертензію, підвищення артеріального тиску, гіпертензію та гіпертонічний криз.

hВключаючи подовження активованого часткового тромбопластинового часу, анальний крововилив, артеріальний крововилив, наявність крові в сечі, крововилив у центральну нервову систему, крововилив у мозок, подовження часу згортання крові, кон'юнктивальний крововилив, забій, геморагічна діарея, дисфункціональна маткова кровотеча, носова кровотеча, шлункова крововилив, шлунково-кишкова кровотеча, кровотеча з ясен, блювання з кров’ю, гематохезія, зниження гематокриту, гематома, гематурія, зниження рівня гемоглобіну, кровохаркання, кровотеча, кровотеча з коронарної артерії, кровотеча з сечовивідних шляхів, гемороїдальна кровотеча, гемостаз, підвищена схильність до синців, збільшення міжнародного нормалізованого співвідношення, кровотеча з нижніх відділів шлунково-кишкового тракту, мелена, петехії, глоткова кровотеча, подовження протромбінового часу, легенева кровотеча, пурпура, ректальна кровотеча, зниження кількості еритроцитів, нирковий крововилив, склеральний крововилив, мошонковий гематоцеле, гемотома селезінки, крововилив у вигляді осколка, субарахноїдальний крововилив, крововилив з язика, кровотеча верхніх відділів шлунково-кишкового тракту та вагінальна кровотеча.

i Включаючи синдром Бадда-Кіарі, тромбоз глибоких вен, тромбоз яремної вени, тромбоз тазових вен, легеневу емболію, оклюзію вени сітківки, тромбоз вени сітківки, тромбоз підключичної вени, венозний тромбоз та венозний тромбоз кінцівок.

j Включаючи гострий інфаркт міокарда, емболію, інфаркт міокарда, оклюзію артерії сітківки та транзиторну ішемічну атаку.

k Перфорація та фістула шлунково-кишкового тракту включають такі переважні терміни: абсцес черевної порожнини, анальний абсцес, анальна фістула, фістула, витік шлунково-кишкового анастомозу, перфорація шлунково-кишкового тракту, перфорація товстої кишки, езофагобронхіальна фістула та перитоніт.

l Протеїнурія включає такі переважні терміни: білок у сечі, наявність білка в сечі та протеїнурія.

m Включаючи гостру ниркову недостатність

n Холецистит включає гострий холецистит, холецистит, інфекційний холецистит.

Опис окремих побічних реакцій

Серцева недостатність (див. розділ «Особливості застосування»)

У контрольованому клінічному дослідженні акситинібу (N = 359) для лікування пацієнтів з нирково-клітинним раком (НКР) про серцеву недостатність повідомлялося у 1,7% пацієнтів, які отримували акситиніб, включаючи серцеву недостатність (0,6%), серцево-легеневу недостатність (0,6%), дисфункцію лівого шлуночка (0,3%) та правошлуночкову недостатність (0,3%). Побічні реакції на серцеву недостатність 4 ступеня були зареєстровані у 0,6% пацієнтів, які отримували акситиніб.

Летальну серцеву недостатність було зареєстровано у 0,6% пацієнтів, які отримували акситиніб.

У дослідженнях монотерапії акситинібом (N = 672) для лікування пацієнтів з НКР про серцеву недостатність (включаючи серцеву недостатність, застійну серцеву недостатність, серцево-легеневу недостатність, дисфункцію лівого шлуночка, зниження фракції викиду та правошлуночкову недостатність) повідомлялося у 1,8% пацієнтів, які отримували акситиніб. Про випадки серцевої недостатності 3/4 ступеня повідомлялося у 1,0% пацієнтів, а про летальні випадки серцевої недостатності – у 0,3% пацієнтів, які отримували акситиніб.

Дисфункція щитовидної залози (див. розділ «Особливості застосування»)

У контрольованому клінічному дослідженні акситинібу для лікування пацієнтів з нирково-клітинним раком гіпотиреоз був зареєстрований у 20,9% пацієнтів, а гіпертиреоз – у 1,1% пацієнтів. Підвищення рівня тиреотропного гормону (ТТГ) було зареєстровано як побічна реакція у 5,3% пацієнтів, які отримували акситиніб. Під час рутинних лабораторних обстежень у пацієнтів, у яких ТТГ був < 5 мкОд/мл до лікування, підвищення ТТГ до ≥ 10 мкОд/мл спостерігалося у 32,2% пацієнтів, які отримували акситиніб.

У об'єднаних клінічних дослідженнях акситинібу (N = 672) для лікування пацієнтів з нирково-клітинним раком гіпотиреоз був зареєстрований у 24,6% пацієнтів, які отримували акситиніб. Гіпертиреоз спостерігався у 1,6% пацієнтів, які отримували акситиніб.

Венозна тромбоемболія (див. розділ «Особливості застосування»)

У контрольованому клінічному дослідженні акситинібу для лікування пацієнтів з нирково-клітинним раком (НКР) венозні емболічні та тромботичні побічні реакції були зареєстровані у 3,9% пацієнтів, які отримували акситиніб, включаючи легеневу емболію (2,2%), оклюзію/тромбоз вени сітківки (0,6%) та тромбоз глибоких вен (0,6%). Венозні емболічні та тромботичні побічні реакції 3/4 ступеня були зареєстровані у 3,1% пацієнтів, які отримували акситиніб. Фатальну легеневу емболію було зареєстровано у одного пацієнта (0,3%), який отримував акситиніб.

У об'єднаних клінічних дослідженнях акситинібу (N = 672) для лікування пацієнтів з НКР венозні тромбоемболії були зареєстровані у 2,8% пацієнтів, які отримували акситиніб. Венозні тромбоемболії 3 ступеня були зареєстровані у 0,9% пацієнтів, 4 ступеня – у 1,2% пацієнтів, фатальні випадки – у 0,1% пацієнтів, які отримували акситиніб.

Артеріальна тромбоемболія (див. розділ «Особливості застосування»)

У контрольованому клінічному дослідженні акситинібу для лікування пацієнтів з нирково-клітинним раком (НКР) артеріальні тромбоемболії були зареєстровані у 4,7% пацієнтів, які отримували акситиніб, включаючи інфаркт міокарда (1,4%), транзиторну ішемічну атаку (0,8%) та порушення мозкового кровообігу (0,6%).

Артеріальні тромбоемболічні побічні реакції 3/4 ступеня були зареєстровані у 3,3% пацієнтів, які отримували акситиніб. Фатальний гострий інфаркт міокарда та порушення мозкового кровообігу були зареєстровані у одного пацієнта (0,3%). У дослідженнях монотерапії акситинібом (N = 850) про артеріальні тромбоемболії (включаючи транзиторну ішемічну атаку, інфаркт міокарда та порушення мозкового кровообігу) повідомлялося у 5,3% пацієнтів, які отримували акситиніб.

У об'єднаних клінічних дослідженнях акситинібу (N = 672) для лікування пацієнтів з нирково-клітинним раком (НКР) про артеріальні емболічні та тромботичні випадки повідомлялося у 2,8% пацієнтів, які отримували акситиніб. Про артеріальні тромбоемболії 3 ступеня повідомлялося у 1,2% пацієнтів, 4 ступеня – у 1,3% пацієнтів, про фатальні – у 0,3% пацієнтів, які отримували акситиніб.

Поліцитемія (див. розділ «Особливості застосування» «Підвищення гемоглобіну або гематокриту»)

У контрольованому клінічному дослідженні акситинібу для лікування пацієнтів з НКР про поліцитемію повідомлялося у 1,4% пацієнтів, які отримували акситиніб. Рутинні лабораторні дослідження виявили підвищений рівень гемоглобіну вище верхньої межі норми (ВМН) у 9,7% пацієнтів, які отримували акситиніб. У чотирьох клінічних дослідженнях акситинібу для лікування пацієнтів з нирково-клітинним раком (N = 537) підвищений рівень гемоглобіну вище ВМН спостерігався у 13,6% пацієнтів, які отримували акситиніб.

У об'єднаних клінічних дослідженнях акситинібу (N = 672) для лікування пацієнтів з НМН, про поліцитемію повідомлялося у 1,5% пацієнтів, які отримували акситиніб.

Кровотеча (див. розділ «Особливості застосування»)

У контрольованому клінічному дослідженні акситинібу для лікування пацієнтів з НМН, з якого виключалися пацієнти з нелікованими метастазами в головний мозок, про геморагічні побічні реакції повідомлялося у 21,4% пацієнтів, які отримували акситиніб. Геморагічні побічні реакції у пацієнтів.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

3 роки.

Зберігати при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 7 таблеток у блістері; по 8 блістерів у пачці з картону.

За рецептом.

Сінтон Хіспанія, С.Л.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності. Вул. К/Кастелло, n° 1, Сант Боі де Ллобрегат, Барселона, 08830, Іспанія.